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          注射用艾司奧美拉唑鈉

          產品說明書

          【藥品名稱】

          通用名稱:注射用艾司奧美拉唑鈉

          英文名稱:Esomeprazole Sodium for Injection

          漢語拼音:Zhusheyong Aisiaomeilazuona

          【成份】

          本品主要成份為艾司奧美拉唑鈉。

          化學名稱:5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫?;?span>]-1H-苯并咪唑鈉鹽。

          化學結構式為:

          分子式:C17H18N3O3SNa

          分子量:367.40

          輔料:依地酸二鈉、氫氧化鈉。

          【性狀】

          本品為白色或類白色的塊狀物或粉末。

          【適應癥】

          1、作為當口服療法不適用時,胃食管反流病的替代療法。

          2、用于口服療法不適用的急性胃或十二指腸潰瘍出血的低?;颊撸ㄎ哥R下Forrest分級Ⅱc-Ⅲ)。

          3、用于降低成人胃和十二指腸潰瘍出血內鏡治療后再出血風險。

          【規格

          40mg(按C17H19N3O3S計)

          【用法用量】

          1.對于不能口服用藥的胃食管反流病患者,推薦每日1次靜脈注射或靜脈滴注本品2040mg。反流性食管炎患者應使用40mg,每日1次;對于反流疾病的癥狀治療應使用20mg,每日1次。本品通常應短期用藥(不超過7天),一旦可能,就應轉為口服治療。

          2.對于不能口服用藥的Forrest分級IIc-III的急性胃或十二指腸潰瘍出血患者,推薦靜脈滴注本品40mg,每12小時一次,用藥5天。

          3.降低成人胃和十二指腸潰瘍出血內鏡治療后72小時內再出血風險。

          經內鏡治療胃及十二指腸潰瘍急性出血后,應給予患者80mg艾司奧美拉唑靜脈注射,持續時間30分鐘,然后持續靜脈滴注8mg/h 71.5小時。

          靜脈治療期結束后應進行口服抑酸治療。

          胃或十二指腸潰瘍出血患者伴有肝功能損害的患者需要調整劑量。伴有輕至中度肝損害(Child-Pugh AB級),最大持續滴注速度不超過6mg/h;伴有重度肝損害患者Child-Pugh C級)最大持續滴注速度不超過4mg/h。

          給藥方法

          1.靜脈注射用20mg、40mg劑量:注射液的制備是通過加入5ml0.9%氯化鈉溶液至本品小瓶中,作為配置溶液。配置溶液靜脈注射時間應至少在3分鐘以上。剩余的溶液應作丟棄處理。

          2.靜脈滴注用20mg、40mg劑量:將上述配置溶液稀釋至100ml0.9%氯化鈉溶液中,靜脈滴注時間應在1030分鐘。剩余的溶液應作丟棄處理。

          3.降低成人胃和十二指腸潰瘍出血內鏡治療后72小時內再出血風險

          80mg劑量:將兩份40mg劑量的配置溶液(濃度為8mg/ml)稀釋在100ml0.9%氯化鈉溶液中,靜脈注射給藥30分鐘。

          8mg/h劑量:將上述經0.9%氯化鈉溶液稀釋好的溶液,按8mg/h持續靜脈給藥71.5小時。

          使用指導

          配制后的注射用或滴注用液體均是無色至極微黃色的澄清溶液,應在12小時內使用,保存在30℃以下。從微生物學的角度考慮最好立即使用。

          配伍禁忌

          配制溶液的降解對pH值的依賴性很強,因此藥品必須按照使用指導應用。本品只能溶于0.9%氯化鈉中供靜脈使用。配制的溶液不應與其他藥物混合或在同一輸液裝置中合用。

          【不良反應】

          在艾司奧美拉唑口服或靜脈給藥的臨床試驗以及口服給藥的上市后研究中,已確定或懷疑有下列不良反應。這些反應按照發生頻率分為以下幾類(常見>1%,<10%;偶見>0.1%,<1%;罕見>0.01%,<0.1%;十分罕見<0.01%);頻率不詳(根據現有數據無法估算)。

          1、眼睛

          偶見:視物模糊。

          2、耳和迷路

          偶見:眩暈。

          3、皮膚和皮下組織

          常見:給藥部位反應*;

          偶見:皮炎、瘙癢、皮疹、蕁麻疹;

          罕見:脫發、光過敏;

          十分罕見:多形紅斑、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)。

          頻率不詳:亞急性皮膚型紅斑狼瘡

          4、骨骼肌、結締組織和骨骼

          偶見:髖部、腕部或脊柱骨折;

          罕見:關節痛、肌痛;

          十分罕見:肌無力。

          5、呼吸、胸、縱隔

          罕見:支氣管痙攣。

          6、消化系統

          常見:腹痛、便秘、腹瀉、腹脹、惡心/嘔吐、胃底腺息肉(良性);

          偶見:口干;

          罕見:口炎、胃腸道念珠菌??;

          頻率不詳:顯微鏡下結腸炎、艱難梭菌相關性腹瀉。

          7、肝膽系統

          偶見:肝酶升高;

          罕見:伴或不伴黃疸的肝炎;

          十分罕見:肝衰竭、先前有肝病的患者中出現腦病。

          8、腎臟和泌尿系統

          十分罕見:間質性腎炎;已有報道在一些患者中合并有腎衰竭。

          9、血液和淋巴系統

          罕見:白細胞減少癥、血小板減少癥;

          十分罕見:粒細胞缺乏癥、全血細胞減少癥。

          10、免疫系統

          罕見:超敏反應如發熱、血管性水腫和速發過敏反應/休克。

          11、代謝和營養紊亂

          偶見:外周水腫;

          罕見:低鈉血癥;

          頻率不詳:低鎂血癥。重度低鎂血癥可能與低鈣血癥相關。低鎂血癥也可能與低鉀血癥有關。

          12、神經系統

          常見:頭痛;

          偶見:頭暈、感覺異常、嗜睡;

          罕見:味覺障礙。

          13、精神狀態

          偶見:失眠;

          罕見:激動、意識模糊、抑郁;

          十分罕見:攻擊、幻覺。

          14、生殖系統和乳房

          十分罕見:男子乳腺發育。

          15、給藥部位和一般不適

          罕見:不適、多汗。

          *給藥部位反應主要見于一項為期3天(72小時)的高劑量暴露量研究。

          接受消旋體奧美拉唑(尤其是高劑量)靜脈注射的危重病人曾報道出現不可逆的視覺損傷,但尚未確定因果關系。

          【禁忌】

          1、已知對艾司奧美拉唑、其它苯并咪唑類化合物或本品的任何其他成份過敏者禁用。

          2、本品禁止與奈非那韋(nelfinavir)聯合使用:不推薦與阿扎那韋(atazanavir)、沙奎那韋聯合使用(詳見【藥物相互作用】)。

          【注意事項】

          1、當病人被懷疑患有胃潰瘍或已患有胃潰瘍時,如果出現異常癥狀(如明顯的非有意識的體重減輕、反復嘔吐、吞咽困難、嘔血或黑便),應先排除惡性腫瘤的可能性。因為使用本品治療可減輕癥狀,延誤診斷。

          2、使用質子泵抑制劑可能會使胃腸道感染(如沙門氏菌和彎曲菌)的危險略有增加(見藥理毒理】)。

          3、不推薦本品與阿扎那韋(見【藥物相互作用】)聯合使用。如果阿扎那韋與質子泵抑制劑必須聯合使用,阿扎那韋劑量需增至400mg(同時輔以利托那韋100mg);建議配合密切的臨床監測,且本品劑量不應超過20mg。

          4、艾司奧美拉唑和所有抑酸藥物一樣,由于胃酸減少或胃酸缺乏可能降低維生素B12(氫鈷胺)的吸收。對于長期用藥的患者應考慮體內維生素B12儲存量減少或維生素B12吸收量降低的風險因素。

          5、艾司奧美拉唑是一種CYP2C19抑制劑,當開始使用或停用艾司奧美拉唑治療時,應考慮其與其他通過CYP2C19代謝的藥物之間的潛在相互作用。曾觀察到氯吡格雷與艾司奧美拉唑之間的相互作用(見【藥物相互作用】),這一相互作用的臨床相關性尚不明確。作為預防,不建議艾司奧美拉唑與氯吡格雷合并使用。

          6、在接受至少3個月以及絕大多數在接受一年PPI(如艾司奧美拉唑)治療的患者中,有重度低鎂血癥病例報道??赡軙霈F低鎂血癥的嚴重臨床表現,如疲乏、手足抽搐、譫妄、驚厥、頭暈以及室性心律失常,但開始時往往是隱秘的,從而被忽略。在大多數患者中,在補鎂治療以及停用PPI后,低鎂血癥改善。

          預期需延長PPI治療或合并用藥如地高辛或能導致低鎂血癥(如利尿劑)的藥物,醫學專業人士可考慮在開始PPI治療前及治療期間定期監測血鎂濃度。

          7、質子泵抑制劑,尤其是使用高劑量及長期用藥時(>1年),可能會增加髖部、腕部和脊柱骨折的風險,主要在老年人群或存在其他已知風險因素的患者中。觀察性研究提示,質子泵抑制劑可使骨折總體風險增加1040%。其中一部分也可能是由于其他風險因素所致。對有骨質疏松風險的患者應根據當前臨床指南接受治療,并服用適量的維生素D和鈣劑。

          8、實驗室檢查的干擾

          干擾神經內分泌瘤的檢查。使用抗酸藥物治療期間,胃酸分泌減少會導致血清胃泌素增高。胃酸度降低也會導致嗜鉻粒蛋白ACgA)增加。CgA水平升高可能會干擾神經內分泌瘤的檢查,已報道的文獻指出,在進行CgA水平檢測前,應至少暫停PPI治療5天。如果5天后CgA和胃泌素水平沒有恢復正常,應在停止艾司奧美拉唑治療后14天復檢。

          9、腎功能損害的患者無需調整劑量。由于嚴重腎功能不全的患者使用本品的經驗有限,治療時應慎重(見【藥代動力學】)。

          10、消化性潰瘍出血內鏡止血后應用高劑量艾司奧美拉唑時,肝功能受損患者80mg靜脈推注劑量不需調整,伴有輕至中度肝損害(Child-Pugh AB級),最大持續滴注速度不超過6mg/h;伴有重度肝損害患者(Child-Pugh C級)最大持續滴注速度不超過4mg/h。治療成人GERD時,輕到中度肝功能損害的患者無需調整劑量。嚴重肝功能損害的患者每日劑量不應超過20mg(見【藥代動力學】)。

          11、對駕駛和使用機器能力的影響:尚未觀察到這方面的影響。

          12、呼吸道插管接受機械通氣的病人:使胃pH升高的藥物可能增加呼吸道插管監護病室的病人醫院獲得性肺炎的危險。

          13、急性間質性腎炎

          在服用PPI(包括本品)的患者中觀察到急性間質性腎炎。急性間質性腎炎可能發生在PPI治療期間任何時候,通常由特發性超敏反應造成。如發生急性間質性腎炎,應停用本品。

          14、艱難梭狀芽胞桿菌性腹瀉

          已發表的觀察性研究表明,PPI治療可能會增加艱難梭狀芽胞桿菌性腹瀉的風險,尤其是住院患者。如果腹瀉不改善,應考慮該診斷。

          患者應根據醫療情況使用最低劑量和最短療程的PPI治療。

          15、皮膚和系統性紅斑狼瘡

          使用PPI(包括本品)的患者中已有皮膚紅斑狼瘡(CLE)和系統性紅斑狼瘡(SLE)報告。這些事件包括新發或已有自身免疫性疾病的加重。大部分PPI誘導的紅斑狼瘡病例為CLE。

          使用PPI治療患者最常見的CLE是亞急性CLESCLE),發生在持續用藥數周至數年內,患者包括嬰兒至老年人??傮w上,觀察到組織學改變,但未累及器官。

          使用PPI的患者中,SLE的報告較CLE少見。PPI相關的SLE通常較非藥物導致的SLE程度更輕。SLE通常起病于用藥開始后數天內至數年,主要發生在年輕人至老年人。大部分患者表現為皮疹,然而也有關節痛和血細胞減少的報告。

          避免超臨床指征長期使用PPI。使用本品的患者如果出現CLESLE相關癥狀或體征,需停用本品,建議患者去相關??凭驮\評估。大多數患者在停用PPI412周改善。血清學檢查(例如ANA)可能陽性,血清學檢測結果升高可能比臨床癥狀需要更長時間來恢復。

          16、胃底腺息肉

          長期(特別是超過1年)使用PPI,會增加胃底腺息肉風險。大多數發生胃底腺息肉的患者無癥狀,是內鏡檢查時偶然發現的。應根據醫療情況使用最短療程的PPI治療。

          【孕婦及哺乳期婦女用藥】

          孕婦使用艾司奧美拉唑的臨床資料有限。動物實驗沒有顯示出艾司奧美拉唑對動物胚胎或胎仔發育有直接或間接的損害。用消旋體混合物(奧美拉唑)進行的動物實驗也未顯示出其對動物妊娠、分娩或胎仔出生后發育有直接或間接的有害影響。但妊娠期婦女使用艾司奧美拉唑應慎重。

          尚不清楚艾司奧美拉唑是否會經人乳排泄。尚未在哺乳期婦女中進行過相關研究,因此在哺乳期間不應使用本品。

          【兒童用藥】

          兒童不應使用艾司奧美拉唑,因沒有相關的數據。

          【老年用藥】

          老年患者無需調整劑量。

          【藥物相互作用】

          1、艾司奧美拉唑對其他藥物藥代動力學的影響

          吸收受pH影響的藥物:

          1)在本品治療期間,由于胃酸下降,可增加或減少吸收過程受胃酸影響的藥物的吸收。與使用其他泌酸抑制劑或抗酸藥一樣,本品治療期間,酮康唑和依曲康唑和厄洛替尼等藥物的吸收會降低,而地高辛的吸收將增加。健康受試者接受奧美拉唑(20mg/)和地高辛合并治療可使地高辛的生物利用度增加10%10例受試者中有2例增幅達30%)。地高辛毒性罕有報告。但是,在老年患者采用高劑量的艾司奧美拉唑治療的情況下應謹慎,應加強對地高辛治療藥物水平的監測。

          2)已報道奧美拉唑與一些蛋白酶抑制劑有相互作用,但這些藥物相互作用的臨床意義與機制卻并不很清楚。奧美拉唑治療期間增加了腸胃pH值,可能會改變其他蛋白酶抑制劑的吸收,其它可能的機制則為通過抑制CYP2C19酶引起藥物相互作用。也有報道阿扎那韋和奈非那韋在與奧美拉唑聯合給藥時,其血清濃度會降低,因此不建議聯合使用。健康志愿者同時服用奧美拉唑40mg每日一次和阿扎那韋300mg/利托那韋(ritonavir)100mg,可降低阿扎那韋的藥物暴露量(AUC,CmaxCmin大約降低75%)。阿扎那韋的劑量增加到400mg也不能彌補奧美拉唑的影響。質子泵抑制劑(包括本品)不推薦與阿扎那韋同時服用。

          健康志愿者奧美拉唑(20mg,每日一次)與阿扎那韋400mg/利托那韋100mg聯合使用導致阿扎那韋的暴露量與不聯用(阿扎那韋300mg/利托那韋100mg每日一次單藥治療)時的暴露量相比約下降30%。聯合使用奧美拉唑(40mg,每日1)使奈非那韋的AUC,CmaxCmin下降了3639%,其藥理活性代謝產物M8的平均AUC,CmaxCmin下降7592%。對于沙奎那韋(saquinavir)(伴隨與利托那韋聯用),已有報道在與奧美拉唑聯用(40mg,每日1)時血清濃度增加(80100%)。奧美拉唑20mg每日一次的治療,對地瑞那韋(darunavir)(伴隨利托那韋聯用)和安普那韋(amprenavir) (伴隨利托那韋聯用)的暴露量沒有影響。使用艾司奧美拉唑20mg,每日一次對安普那韋(伴或不伴與利托那韋聯用)的暴露量沒有影響。使用奧美拉唑40mg,每日一次對洛匹那韋(lopinavir)(伴隨與利托那韋聯用)的暴露量沒有影響。由于奧美拉唑和艾司奧美拉唑具有類似的藥效和藥代學性質,因此,不推薦本品與阿扎那韋聯用,禁止本品和奈非那韋聯用。

          CYP2C19代謝的藥物:

          3CYP2C19是艾司奧美拉唑的主要代謝酶,故當本品與經CYP2C19代謝的藥物(如地西泮、西酞普蘭、丙米嗪、氯米帕明、苯妥英等)合用時,這些藥物的血漿濃度可被升高,可能需要降低劑量。合用口服艾司奧美拉唑30mg可使經CYP2C19代謝的地西泮的清除下降45%。合用口服艾司奧美拉唑40mg,可使癲癇患者的血漿苯妥英的谷濃度上升13%。因此,苯妥英治療期間,當開始合用或停用本品時,建議監測苯妥英的血藥濃度。奧美拉唑40mg每日一次使用增加了伏立康唑(voriconazole一種CYP2C19的底物) CmaxAUCτ,分別為15%41%。

          4)臨床試驗顯示接受華法林治療的患者,合用口服艾司奧美拉唑40mg,其凝血時間在可接受范圍內。然而,艾司奧美拉唑口服制劑上市后有報道,二者合用時個別病例有臨床顯著性的INR(國際標準化比值)上升。因此,在華法林或其它的香豆素衍生物治療期間,當開始合用或停用本品時,建議監測華法林的血藥濃度。

          奧美拉唑和艾司奧美拉唑是CYP2C19的抑制劑,在一項交叉研究中,健康受試者接受40mg奧美拉唑給藥后,西洛他唑的CmaxAUC分別增加18%26%,西洛他唑的一種活性代謝產物的CmaxAUC分別增加29%69% 。

          5)在健康志愿者中,合用口服艾司奧美拉唑40mg可使西沙必利的血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)增加32%,消除半衰期(t1/2)延長31%,但并不明顯增高西沙必利的血漿峰濃度。合用本品不會加劇單用西沙必利所致的QTc間期的輕微延長作用。

          6)研究表明,本品對阿莫西林或奎尼丁的藥代動力學沒有具有臨床相關性的影響。

          7)未對高劑量靜脈給藥方案(80mg+8mg/h)進行體內相互作用的研究,在該給藥方案下,艾司奧美拉唑對經由CYP2C19 代謝的藥物的影響可能會更加顯著,在為期3天的靜脈給藥期間,應密切監測患者的不良反應。

          8)健康受試者中的研究結果顯示,氯吡格雷(300mg負荷劑量/75mg日維持劑量)和艾司奧美拉唑(40mg p.o.日劑量)之間會發生藥代動力學(PK)/藥效學(PD)相互作用,導致氯吡格雷活性代謝產物的暴露量平均下降40%,最終導致血小板聚集的最大抑制作用(ADP誘導)平均下降14%。

          9)在健康受試者研究中,使用氯吡格雷與艾司奧美拉唑20mg+阿司匹林(ASA) 81mg的固定劑量聯合給藥與使用氯吡格雷單獨給藥相比,氯吡格雷活性代謝產物的暴露量下降幾乎40%。但是,氯吡格雷組和氯吡格雷+復方制劑(艾司奧美拉唑+ASA)組中受試者的血小板聚集最大抑制水平(ADP誘導)相同。

          10)在觀察研究和臨床研究中,均報告艾司奧美拉唑的PK/PD相互作用所產生的重大心血管事件導致與臨床效果不一致的數據。因此在注意事項中,提出不鼓勵與氯吡格雷同時使用。

          不明的作用機制:

          11)據報道,與艾司奧美拉唑合并用藥可增加他克莫司的血清水平。

          12)已有報道,在一些患者中,與PPI合并用藥時,甲氨蝶呤水平升高。在服用高劑量甲氨蝶呤的情況下,可能需考慮暫停艾司奧美拉唑治療。

          2.其他藥物對艾司奧美拉唑藥代動力學的影響:

          艾司奧美拉唑經CYP2C19CYP3A4代謝。同時口服艾司奧美拉唑與CYP3A4抑制劑克拉霉素(500mg每日二次),可使機體對艾司奧美拉唑的暴露量(AUC)加倍。艾司奧美拉唑與CYP2C19,CYP3A4共同抑制劑合用可使艾司奧美拉唑的暴露增加兩倍以上。CYP2C19CYP3A4的抑制劑伏立康唑增加奧美拉唑AUCτ280%。以上兩種情形艾司奧美拉唑的劑量不必作常規調整。然而對于嚴重肝損害和需要長期治療的患者應該考慮調整本品的劑量。

          已知可誘導CYP2C19CYP3A4或同時誘導兩者的藥物(如利福平和貫葉連翹)可通過增強艾司奧美拉唑的代謝而導致艾司奧美拉唑血清水平降低。
          【藥物過量】

          過量使用艾司奧美拉唑的經驗非常有限,病人口服艾司奧美拉唑280mg后,癥狀主要表現為胃腸道癥狀和無力。病人單劑量口服艾司奧美拉唑80mg以及24小時內靜脈給予艾司奧美拉唑308mg后無異常反應。沒有已知的針對艾司奧美拉唑的特異性解毒劑。艾司奧美拉唑廣泛地與血漿蛋白結合,因此難以透析。對任何過量引起的中毒的治療,應采用對癥處理和全身支持療法。

          藥理毒理

          藥理作用

          艾司奧美拉唑是一種質子泵抑制劑,是奧美拉唑的S-異構體,通過特異性地抑制胃壁細胞H+-K+ATP酶而阻斷胃酸分泌的最后步驟。艾司奧美拉唑在胃壁細胞的酸性環境中轉化為活性成分,對基礎胃酸分泌和受刺激后的胃酸分泌均產生抑制。

          毒理研究

          遺傳毒性:

          艾司奧美拉唑:艾司奧美拉唑Ames試驗、在體大鼠骨髓細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性;體外人淋巴細胞染色體畸變試驗結果為陽性。奧美拉唑:奧美拉唑體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、在體小鼠骨髓細胞染色體畸變和在體小鼠微核試驗結果為陽性。

          生殖毒性:

          艾司奧美拉唑:妊娠大鼠、妊娠兔于器官形成期經口給予艾司奧美拉唑鎂,劑量分別達280mg/kg/天、86mg/kg/天(按體表面積計算,分別約為人口服劑量40mg68倍、41倍),未見致畸作用。

          大鼠圍產期毒性試驗中(設置了評價骨骼發育的額外指標),經口給予艾司奧美拉唑鎂14280mg/kg/天(按體表面積計算,約為人口服劑量40mg3.468倍)。138mg/kg/天(按體表面積計算,約為人口服劑量40mg34倍)及更高劑量組可見新生幼仔及出生后早期幼仔(出生至斷奶)的存活率降低。69mg/kg/天(按體表面積計算,約為人口服劑量40mg17倍)及更高劑量組可見幼仔在斷奶后即刻出現體重及體重增量明顯降低,神經行為發育或一般發育延遲。此外,14mg/kg/天(按體表面積計,約為人口服劑量40mg3.4倍)及更高劑量組可見幼仔的股骨長度、寬度及皮質骨厚度降低,脛骨生長板厚度降低,輕微至輕度的骨髓細胞減少。138mg/kg/天(按體表面積計算,約為人口服劑量40mg34倍)及更高劑量組可見大鼠子代股骨骺板發育不良。

          大鼠圍產期毒性試驗中,親代大鼠于妊娠第7天至產后第21天(幼仔離乳)經口給予艾司奧美拉唑鎂14280mg/kg/天(按體表面積計算,約為人口服劑量40mg3.468倍),可見對妊娠及哺乳期大鼠母體骨骼的影響。138mg/kg/天(按體表面積計算,約為人口服劑量40mg34倍)及更高劑量組可見母鼠股骨重量降低達14%(與安慰劑組相比)。艾司奧美拉唑鍶在等摩爾劑量下進行的大鼠圍產期毒性試驗,可見與艾司奧美拉唑鎂類似的母體及幼仔結果。

          在一項追加的發育毒性試驗中,大鼠于妊娠第7天或第16天至分娩經口給予艾司奧美拉唑鎂280mg/kg/天(按體表面積計算,約為人口服劑量40mg68倍),追加了觀測時間點來評價幼仔自出生后2天至成年期的骨骼發育情況。結果發現,當母鼠僅在妊娠期給藥時,未見對子代在任何年齡時的骨骺板形態學的影響。

          奧美拉唑:使用奧美拉唑試驗結果評估艾司奧美拉唑對生育力及生殖功能的潛在影響。大鼠經口給予奧美拉唑達138mg/kg/(按體表面積計算,約為人口服劑量40mg34),未見對母體生殖功能的影響。妊娠大鼠、妊娠兔于器官形成期經口給予奧美拉唑,劑量分別達138mg/kg/天、69.1mg/kg/天(按體表面積計算,均約為人口服劑量40mg34倍),未見致畸作用。妊娠兔在器官形成期給予奧美拉唑6.969.1mg/kg/天(按體表面積計算,約為人口服劑量40mg3.434倍),可見劑量依賴性的胚胎死亡、吸收胎和流產率升高。親代大鼠于交配前至哺乳期給予奧美拉唑13.8138mg/kg/天(按體表面積計算,約為人口服劑量40mg3.434倍),子代可見劑量依賴性的胚胎/胎仔毒性和出生后發育毒性。

          致癌性:使用奧美拉唑試驗結果評估艾司奧美拉唑的致癌性。大鼠兩項2年致癌性試驗中,奧美拉唑劑量為1.7、3.4、13.8、44.0140.8mg/kg/天(按體表面積計算,約為人口服劑量40mg0.434倍),雄性與雌性動物中均劑量依賴性出現胃腸嗜鉻樣(ECL)細胞類癌;其中雌性動物的發生率明顯高于雄性動物,雌性動物中奧美拉唑的血藥濃度高于雄性動物。胃類癌在未給藥動物中很少出現,而雌性動物和雄性動物給藥組中均出現ECL細胞增生。

          另一項試驗中,雌性大鼠連續1年給予奧美拉唑13.8mg/kg/天(按體表面積計算,約為人口服劑量40mg3.4倍),之后停藥1年,未見類癌產生。但大鼠給藥1年時,出現與藥物相關的ECL細胞增生(給藥組94%,對照組10%),第二年時給藥組與對照組之間的差異縮小,但給藥組ECL細胞增生的發生率仍較高(46%/26%)。1只大鼠(2%)出現胃腺癌,而在給藥2年時雄性與雌性大鼠中均未見發生。從歷史資料來看,該種屬大鼠無發生類似腫瘤的記載,由于僅出現一例,其意義難以判斷。奧美拉唑小鼠78周致癌性試驗中,未見腫瘤發生率增加,但該試驗結果不明確。

          幼齡動物毒性:幼年大鼠經口給予艾司奧美拉唑鎂鹽,劑量為70280mg/kg/天(按體表面積計算,約為人口服劑量40mg1768倍),從出生后第7天至35天連續給藥28天,恢復期14天。高劑量280mg/kg/天劑量組可見死亡動物數量增加;140mg/kg/天(按體表面積計算,約為人口服劑量40mg34倍)及更高劑量組可見給藥相關的體重降低(約14%)及體重增量降低,股骨重量減輕和長度縮短,并影響總體生長。艾司奧美拉唑鍶在等摩爾劑量下進行上述試驗,可見類似結果。

          藥代動力學

          1、吸收與分布

          健康受試者穩態時的表觀分布容積約為0.22L/kg體重。本品的血漿蛋白結合率為97%。

          2、代謝與排泄

          本品完全經細胞色素P450酶系統(CYP)代謝。本品大部分代謝依靠特異性同工酶CYP2C19,生成艾司奧美拉唑的羥化物和去甲基代謝物。剩余部分依靠另一特異性同工酶CYP3A4代謝生成艾司奧美拉唑砜,后者是血漿中的主要代謝物。

          以下的參數主要反映CYP2C19功能正常的個體,即快代謝者的藥代動力學特征。

          總血漿清除率在單次用藥后約為17L/h,多次用藥后約為9L/h。血漿消除半衰期在重復每日1次用藥后約為1.3小時。重復用藥后艾司奧美拉唑的暴露量增大,具有劑量依賴性,但在多次用藥后可導致非線性的劑量/暴露量關系。這種時間和劑量依賴性是由于首過代謝和機體總清除率降低所致,而造成這種降低的原因可能是艾司奧美拉唑和()其代謝物艾司奧美拉唑砜抑制了CYP2C19。

          按每日一次用藥時,本品在兩次用藥期間從血漿中完全消除,沒有累積的趨勢。多次靜脈注射給予40mg后,平均血漿峰濃度約為13.6mmol/L??诜鄳獎┝亢蟮钠骄獫{峰濃度約為4.6mmol/L。靜脈給藥后的總暴露與口服給藥相比有少量增加(30%)。艾司奧美拉唑經30分鐘靜脈輸注給藥(40mg,80mg120mg)后繼而連續輸液給藥(4mg/h8mg/h)達23.5小時,總暴露量呈劑量線性增加。

          本品的主要代謝物對胃酸分泌無影響。單次口服后,近80%的艾司奧美拉唑以代謝物形式從尿中排泄,其余的從糞便中排出。尿中的原形藥物不到1%。

          3、特殊患者人群

          西方人群中大約13%的個體缺乏有活性的CYP2C19酶,稱為慢代謝者;而慢代謝者在亞洲人群中所占的比例約為1323%。這部分個體可能主要通過CYP3A4代謝艾司奧美拉唑。每日一次艾司奧美拉唑40mg重復給藥后,慢代謝者的平均總暴露量(AUC)比具有活性CYP2C19的個體(快代謝者)高出近100%,平均血漿峰濃度增加約60%。靜脈給予本品可觀察到相似的差異。這些發現與艾司奧美拉唑的用藥劑量無關聯。

          本品在老年人(7180)中的代謝沒有顯著性的變化。

          單劑口服給予艾司奧美拉唑40mg后,女性的平均總暴露量超過男性約30%。每日一次重復給藥后未觀察到性別的差異。靜脈給予艾司奧美拉唑可觀察到相似的差異。這些發現與艾司奧美拉唑的劑量無關。

          在有輕中度肝功能損害的患者中,艾司奧美拉唑的代謝可能會減弱。嚴重肝功能損害的患者代謝率降低,可使艾司奧美拉唑的暴露量增加1倍。因此,嚴重肝功能損害的GERD患者所使用的最大劑量不應超過20mg。每日用藥一次時本品或其主要代謝產物沒有累積的趨勢。

          消化性潰瘍出血內鏡止血后應用高劑量艾司奧美拉唑時,肝功能受損患者80mg靜脈推注劑量不需調整,伴有輕至中度肝損害(Child-Pugh AB級),最大持續滴注速度不超過6mg/h;伴有重度肝損害患者(Child-Pugh C級)最大持續滴注速度不超過4mg/h。

          在腎功能減退的患者中還沒有進行過類似的研究。由于腎臟只擔負本品的代謝物而不是原形藥物的排泄,因此在腎功能損害的患者中,本品的代謝預期不會發生變化。

          【貯藏】

          遮光,密閉,在30℃以下保存。

          【包裝】

          中硼硅玻璃管制注射劑瓶、冷凍干燥注射用局部覆聚四氟乙烯膜鹵化丁基橡膠塞(溴化)、硬紙盒包裝。10/盒。

          【有效期】

          24個月

          【執行標準】

          YBH02082021

          【批準文號】

          國藥準字H20183130

          【藥品上市許可持有人及生產企業】

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